希佩尔-林道综合征（VonHippel-Lindau，VHL)是由VHL抑癌基因突变所导致的常染色体显性遗传病。患者表现为多器官肿瘤综合征，包括中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾细胞癌或肾囊肿、胰腺肿瘤或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、内耳淋巴囊肿瘤和生殖系统囊肿等病变。其中，多达60％的VHL病患者会出现肾细胞癌(Renalcellcarcinoma，RCC)，这是VHL病患者死亡的主要原因之一。
Belzutifan(MK-)是一种HIF-2α的小分子抑制剂，可以阻断HIF-2α的异二聚体化，从而阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。此前，在年6月，FDA授予belzutifan一项突破性的治疗称号，用于治疗非转移性肿瘤小于3cm的VHL相关性RCC患者。美国食品药品管理局（FDA)已批准对HIF-2α抑制剂Belzutifan（MK-）的新药应用进行优先审查，以治疗可能不需要立即手术的VHL相关性RCC的患者。这或许是对VHL患者药物治疗的一项新突破！这个申请基于年泌尿生殖系统癌症研讨会期间公布的开放式单臂Ⅱ期试验（NCT）的研究结果，试验结果证明了RCC患者使用Belzutifan的ORR（客观缓解率）为36.1%。该试验的主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DOR）、反应时间（TTR）、无进展生存期（PFS）等。试验背景
该试验由61名患者组成，参加试验患者要求必须具有至少1个可测量的肿瘤并且美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0或1，还要求患者既不能接受过全身治疗，也不能患有转移性疾病。参加该试验的患者中位年龄为41岁，男性为52.5％，大多数（82.0％）的ECOG表现为0。每位患者接受过手术的中位数为4。所有患者均有胰腺病变，82.0%有中枢神经系统血管母细胞瘤，26.2%有视网膜病变。
试验结果
使用该药物患者的ORR为36.1%，其中有62.3％的患者病情稳定，有1.6％的患者无法评估。TTR中位数为31.1周（范围11.6-61.0）。尚未达到DOR的中位数（范围11.9-62.3）。在第52周时使用该药物的PFS为98.3％。此外，使用HIF-2α抑制剂的患者中，有91.8％（n=56/61）的患者的目标透明细胞RCC病变出现了减少。
安全性方面
有98.4%的患者出现了不同程度的毒性反应。24.6%的患者出现了严重程度的毒性反应，约3%的患者因毒性反应而停止治疗。最常见的毒性反应包括贫血（90.2%）、疲劳（60.7%）、头痛（37.7%）、头晕（36.1%）、恶心（31.1%）、呼吸困难（19.7%）、关节痛（18.0%）、上呼吸道感染（18.0%）、丙氨酸转氨酶升高（16.4%）和肌痛（16.4%）。补充
在Ⅰ期临床试验中对晚期透明细胞RCC患者使用Belzutifan，结果显示Belzutifan在该试验中具有抗肿瘤活性和可接受的毒性。根据ASCOGU大会更新的随访数据显示，在经过27.7个月的中位随访后，Belzutifan对经过大量预先处理的晚期透明细胞RCC患者的ORR为25％（95％CI，15％-39％），DCR为80%。77%的患者DOR≥6个月，中位PFS更新至14.5个月。
正在进行的Ⅲ期临床试验，将该药物作为单一药物，与其他药物联合用于之前接受过治疗的患者，以及与其他药物联合用于晚期透明细胞RCC患者的一线治疗。参考文献：
1.MerckreceivespriorityreviewfromFDAfornewdrugapplicationforHIF-2αinhibitorbelzutifan(MK-).Newsrelease.Merck.March16,.AccessedMarch16,.
